# APBA Kısa Özet

Bu randomize, açık etiketli, çok merkezli faz 3 klinik çalışmada (GETUG AFU 18), uzun süreli androjen yoksunluğu tedavisi (ADT) alan yüksek riskli prostat kanseri hastalarında 80 Gy doz artırımlı dıştan radyoterapinin etkinliği ve güvenlilik profili, 70 Gy standart doz radyoterapi ile karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir. Fransa'daki 25 farklı merkezden dahil edilen toplam 505 hasta üzerinde yürütülen araştırmada, medyan 9,5 yıllık uzun süreli takip sonucunda 80 Gy radyoterapinin 10 yıllık progresyonsuz sağkalımı belirgin ve istatistiksel olarak anlamlı ölçüde artırdığı saptanmıştır. Bununla birlikte, derece 3 veya daha yüksek akut ve geç toksisite oranlarının gruplar arasında benzer düzeylerde seyrettiği ve tedaviye bağlı ölüm vakası gözlenmediği raporlanmıştır.

# Çalışma neyi araştırdı?

Yüksek riskli prostat kanseri tanısı alan erkek hastalarda, uzun süreli androjen yoksunluğu tedavisi (ADT) ile eş zamanlı olarak uygulanan doz artırımlı radyoterapinin (standart 70 Gy dozundan 80 Gy dozuna yapılan 10 Gy'lik artışın) hastalığın nüksetmesi ve ilerlemesi üzerindeki rolü uzun süredir tartışmalı bir konu olmuştur. Bu araştırmanın temel amacı, uzun süreli ADT kombinasyonu zemininde uygulanan 80 Gy prostat odaklı dıştan radyoterapinin, 70 Gy standart doz radyoterapiye kıyasla hastaların progresyonsuz sağkalım oranlarında üstünlük sağlayıp sağlamadığını ve bu doz artışının advers olay profili ile güvenlilik parametreleri üzerindeki etkilerini netleştirmektir.

# Yöntem

GETUG AFU 18 çalışması, Fransa'da yer alan 25 merkezde yürütülen açık etiketli, çok merkezli, randomize bir faz 3 klinik araştırmadır. Çalışmaya prostat spesifik antijen (PSA) düzeyi 20 ng/mL veya üzerinde olan, Gleason skoru en az 8 saptanan ya da klinik evresi T3-T4 olarak belirlenen yüksek riskli prostat kanserli erkek hastalar dahil edilmiştir. Etnik kökene ilişkin verilerin toplanmadığı belirtilmiştir. Katılımcılar, merkez ve daha önce geçirilmiş pelvik lenf nodu diseksiyonu durumuna göre tabakalandırılarak minimizasyon yöntemiyle 1:1 oranında iki ayrı tedavi koluna randomize edilmiştir:

• Doz artırımı kolu: Prostat odaklı 80 Gy doz artırımlı dıştan ışın radyoterapisi (8 hafta boyunca fraksiyon başına 2 Gy) ile birlikte uzun süreli ADT kombinasyonu (250 hasta).
• Kontrol grubu: 70 Gy standart doz dıştan ışın radyoterapisi (7 hafta boyunca fraksiyon başına 2 Gy) ile birlikte uzun süreli ADT kombinasyonu (255 hasta).

Ne katılımcılar ne de araştırmacılar tedavi kollarına maskelenmemiştir. Çalışmanın önceden belirlenmiş birincil sonlanım noktası, niyet-edilen-tedavi (intention-to-treat) popülasyonunda değerlendirilen 5 yıllık progresyonsuz sağkalım (randomizasyondan ilk biyokimyasal nükse [PSA > nadir + 2 ng/mL] veya klinik lokal, bölgesel ya da metastatik hastalığın ilerlemesine kadar geçen süre) olarak tanımlanmıştır. Tasarım gereği 197 olay hedeflenmiş olup, 5 yıllık takipte olay sayısının düşük kalması sebebiyle 10 yıllık progresyonsuz sağkalım verileri de post-hoc olarak analiz edilmiş ve raporlanmıştır.

# Temel bulgular

• 6 Nisan 2009 ile 24 Ocak 2013 tarihleri arasında çalışmaya toplam 505 hasta dahil edilmiş; 250 hasta 80 Gy doz artırımı grubuna, 255 hasta ise 70 Gy kontrol grubuna atanmıştır.
• Medyan 9,5 yıllık (çeyrekler arası aralık [IQR] 8,5-10,3) takip periyodunda:
• 5 yıllık progresyonsuz sağkalım oranı doz artırımı grubunda %91,4 (%95 GA 87,0-94,4) iken, kontrol grubunda %88,1 (%95 GA 83,2-91,6) olarak bulunmuştur.
• 10 yıllık progresyonsuz sağkalım oranı doz artırımı grubunda %83,6 (%95 GA 77,8-88,0), standart doz kontrol grubunda ise %72,2 (%95 GA 65,3-78,0) düzeyinde gerçekleşmiştir (stratifiye tehlike oranı [HR] 0,56, %95 GA 0,40-0,78, p<0,0001).
• Toksisite değerlendirmelerinde:
• 6. ayda değerlendirilen akut derece 3 veya daha kötü advers olaylar doz artırımı grubundaki hastaların 60'ında (%24), kontrol grubundaki hastaların ise 62'sinde (%25) saptanmıştır. En sık rastlanan derece 3 veya üzeri akut yan etkiler cinsel işlev bozuklukları (80 Gy grubunda 28 [%11], kontrol grubunda 20 [%8]) ile mesane veya üretra bozuklukları (12 [%5] karşısında 19 [%8]) olmuştur.
• 5 yılda değerlendirilen geç toksisite olayları doz artırımı grubundaki 168 hastanın 118'inde (%70), kontrol grubundaki 168 hastanın 122'sinde (%73) görülmüştür. Derece 3 veya daha kötü geç toksisite oranı doz artırımı kolunda %8 (19 hasta), standart kolda ise %7 (17 hasta) olarak kaydedilmiştir. En yaygın geç derece 3 olay mesane veya üretra bozukluklarıdır (sırasıyla 7 [%4] ve 3 [%2]).
• Ciddi advers olaylar her iki grupta da dokuzar (%4) hastada görülmüş olup, hiçbirinin tedaviyle doğrudan ilişkili olmadığı değerlendirilmiştir. Tedaviye bağlı herhangi bir ölüm kaydedilmemiştir.

# Bulgular ne anlama geliyor?

Bu çalışma, yüksek riskli lokalize veya lokal ileri evre prostat kanseri olgularında uzun süreli ADT'ye eklenen 80 Gy yüksek doz radyoterapinin, 70 Gy standart doz uygulamasına kıyasla 10 yıllık dönemde hastalık nüksü ve progresyon riskini yaklaşık %44 oranında azalttığını göstermektedir. Önemli bir diğer çıkarım ise, hedeflenen 10 Gy'lik doz artışının hem 6. aydaki akut toksisiteyi hem de 5. yıldaki geç evre derece 3 veya üzeri genitoüriner/seksüel yan etkileri belirgin biçimde artırmadan güvenle tolere edilebilmesidir.

# Klinik önem

Elde edilen uzun dönemli faz 3 verileri, yüksek riskli prostat kanserli hastaların radyasyon onkolojisi pratiğinde 80 Gy doz artırımlı dıştan radyoterapinin uzun süreli ADT ile birlikte etkin bir tedavi standardı seçeneği olarak konumlandırılabileceğini desteklemektedir. Bu yaklaşım, ek ciddi morbidite yükü getirmeksizin biyokimyasal kontrolü ve klinik hastalıksız sağkalımı uzun vadede sürdürme avantajı sağlamaktadır.

# Sınırlılıklar

Çalışmanın açık etiketli tasarlanmış olması ve maskeleme uygulanmaması potansiyel bir kısıtlılıktır. 5 yıllık primer sonlanım noktasında hedeflenen olay sayısına ulaşılamamış olması nedeniyle 10 yıllık analizlerin post-hoc nitelikte sunulması bir diğer sınırlılığı oluşturmaktadır. Ayrıca etnik köken verilerinin toplanmamış olması bulguların farklı popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlayabilir. Doz artırımının prostat kanserine özgü sağkalım ve genel sağkalım üzerindeki nihai faydasının kesinleştirilmesi için daha geniş olay sayılarına sahip uzun vadeli verilere ihtiyaç bulunmaktadır.

# APBA Evidence Assessment

Bu sentez, The Lancet Oncology dergisinde yayımlanan çok merkezli, randomize kontrollü faz 3 bir çalışmanın hakemli verilerine dayanmaktadır. Elde edilen kanıt düzeyi yüksek olup, uzun süreli ADT alan yüksek riskli prostat kanseri popülasyonunda 80 Gy radyoterapinin progresyonsuz sağkalımı iyileştirdiğini güçlü istatistiksel anlamlılıkla (HR 0,56; p<0,0001) ve kabul edilebilir bir toksisite profiliyle ortaya koymaktadır; ancak genel sağkalım avantajını doğrulamak adına ek takip verileri beklenmelidir.